Crystallochemistry laboratory

Chemistry Department, Warsaw University

  • Increase font size
  • Default font size
  • Decrease font size

Homing

Print

dr Anna Hoser
Wydział Chemii UW

Nowe metody analizy danych rentgenowskich źródłem właściwości termodynamicznych dla modelowych układów polimorficznych

Pomimo iż materiały krystaliczne są rozpowszechnione w świecie, przewidywanie oraz zrozumienie ich właściwości pozostaje dużym wyzwaniem. Na podstawie znajomości jedynie wzoru strukturalnego nadal nie jesteśmy w stanie przewidzieć struktury sieci, która będzie tworzona z poszczególnych cząsteczek w procesie krystalizacji, a często nawet w momencie, gdy znamy strukturę nie jesteśmy w stanie stwierdzić, jak dany materiał będzie zachowywał się w innych warunkach (inna temperatura, inne ciśnienie). Znając właściwości termodynamiczne układu, takie jak ciepło właściwe, entalpia swobodna, entropia, bylibyśmy w stanie określić, jak zmienia się zachowanie danego kryształu w innych warunkach temperatury i ciśnienia. Możliwość wiarygodnego oszacowania właściwości termodynamicznych kryształów jest istotna dla przemysłu (zwłaszcza farmaceutycznego), jak i inżynierii materiałowej. Wyznaczenie dokładnych wartości tych parametrów dla kryształów molekularnych wymaga zastosowania zaawansowanych obliczeń periodycznych, w których najpierw wymodelować należy ruchy (drgania) poszczególnych atomów w krysztale, a następnie, wykorzystując częstości dla poszczególnych drgań, obliczyć interesujące nas właściwości termodynamiczne. Obliczenia takie dla kryształów molekularnych, w których istotne są również słabe oddziaływania międzycząsteczkowe, są bardzo czasochłonne i często niemożliwe do przeprowadzenia. Ponadto, wyniki obliczeń uzyskiwane dla kryształów molekularnych często obarczone są dużymi błędami.

W związku z tym w 2016 roku zaproponowaliśmy nową, innowacyjną metodę – Normal Mode Refinement. W metodzie tej model drgań atomów sieci krystalicznej uzyskany na drodze obliczeń periodycznych udoskonalamy poprzez wykorzystanie informacji z rutynowych obecnie pomiarów strukturalnych, tj. monokrystalicznych pomiarów rentgenowskich.

Celem niniejszego projektu jest dalszy rozwój metody Normal Mode Refinement - jej optymalizacja oraz zbadanie granic jej stosowalności. Chcemy sprawdzić, czy wykorzystując zaproponowaną metodę jesteśmy w stanie odtworzyć, a w dalszej perspektywie przewidzieć, zachowanie struktur polimorficznych w szerokim zakresie temperatury i ciśnienia.

Polimorfizm jest to występowanie danej substancji w kilku odmianach krystalicznych, różniących się konformacją molekuł lub ich upakowaniem w sieci krystalicznej. Polimorfizm jest niezwykle istotnym zjawiskiem, gdyż poszczególne odmiany polimorficzne tej samej substancji różnią się właściwościami fizykochemicznymi (temperatura topnienia, rozpuszczalność itd.), a także aktywnością biologiczną, co jest istotne dla przemysłu farmaceutycznego. Jak duże jest znaczenie polimorfizmu w przemyśle farmaceutycznym, najlepiej obrazuje historia Ritonaviru, leku retrowirusowego stosowanego w przypadku infekcji wirusem HIV. Lek został wyprodukowany oraz wprowadzony na rynek w 1996 roku, jako zwykłe tabletki. Dość szybko okazało się, iż lek nie ma oczekiwanej aktywności farmaceutycznej. Produkcję wstrzymano, lek czasowo wycofano z rynku. Okazało się, iż aktywna biologicznie jest tylko jedna odmiana polimorficzna (I), która z czasem przechodzi w bardziej stabilną termodynamicznie, jednakże charakteryzującą się ponad cztery razy gorszą rozpuszczalnością, przez co pozbawioną aktywności farmaceutycznej, odmianę II. Po roku intensywnych badań produkcję Ritonaviru wznowiono, jednakże tym razem lek wprowadzony na rynek został w postaci kapsułek z żelem, dodatkowo należy przechowywać go w lodówce, aby zapobiec przejściu fazowemu odmiany pierwszej w drugą. Koszty związane z pojawieniem się drugiej formy polimorficznej, badaniami, wznawianiem produkcji firma Abbot szacuje na setki milionów dolarów. Oczywiście, nie tylko Ritonavir występuje w kilku odmianach polimorficznych, około 30% innych leków również (nawet zwykły paracetamol, czy aspiryna). Niestety, bardzo trudno jest przewidzieć, która odmiana polimorficzna będzie bardziej stabilna w danej temperaturze. Z uwagi na niewielkie różnice w entalpii swobodnej pomiędzy odmianami polimorficznymi tej samej substancji, często zdarza się, iż odmiana, która jest bardziej stabilna w niskiej temperaturze, staje się odmianą mniej stabilną w temperaturze pokojowej. Dlatego też, struktury polimorficzne stanowią doskonałe układy modelowe do zbadania i rozwinięcia metody Normal Mode Refinement. Jeśli okaże się, że dzięki zaproponowanej metodzie jesteśmy w stanie przewidzieć dla kilku odmian polimorficznych, która z nich jest bardziej stabilna w danej temperaturze i przy danym ciśnieniu, będzie to oznaczało, iż opracowana przez nas metoda może być z powodzeniem stosowana dla wszelkiego rodzaju substancji krystalicznych.

W przyszłości, w dalszej perspektywie Normal Mode Refinement może wspomagać wiele różnych dziedzin, w tym  przemysł farmaceutyczny –  produkcję nowych leków, jak również inżynierię materiałową.

Last Updated on Thursday, 08 September 2016 08:02  
Banner


We use cookies to improve our website and your experience when using it. Cookies used for the essential operation of the site have already been set. To find out more about the cookies we use and how to delete them, see our privacy policy.

I accept cookies from this site.

EU Cookie Directive Module Information